Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度谈及

消化不良病课题极其重要重大突破年度详述为我们呈现了在过去的 2018 年中都所取得的极其重要重大突破，在这些文章中都，该课题的主要专家描述了他们拣选的本年 3-5 项极其重要重大突破，阐述了它们的临床负面影响，以及对意味着和未来研究成果的负面影响。

该年度详述因特网发表于消化不良课题权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（负面影响系数 IF：15.661）上，小编将带您领略消化不良病课题前沿重大突破的精彩内容。

1-皮肤病的公共卫生和用药

2018 年，皮肤病高烧的用药取得了重大重大突破，消失了一种属于自己由看护催生的增高骨质髓胆红素的管理者方法，并有证据说明了别嘌呤醇也许比非布司他较强能够的心心肌安全性。

极其重要重大突破：

以看护为催生的看护可以强化皮肤病肠胃的治果，而且较强成本实效 1

非布司他在皮肤病和心心肌癌症肠胃中都理应严肃用到 2

IL-1β衍生若无康纳单抗击可以公共卫生皮肤病高烧而不改变骨质髓胆红素水平 3

皮肤病的管理者建言

编号

推荐发表意见

1

卫生保健其他部门均需获取卫生保健系统性文档，做到肠胃教育工作

卫生保健其他部门用到消化不良病学会骨质髓胆红素建言进行顺利完成用药，进而获取必要的皮肤病管理者

化解肠胃对癌症的看法，并向他们获取有关皮肤病的性质、可能、关连性、后果和用药方案的文档

2

审核皮肤病的比较严重程度和败血症

皮肤病的比较严重程度可以通过皮肤病白玉的假定或外科上的侵蚀来审核

对肠胃、冬瓜尿病、慢性肾脏癌症、心心肌癌症、冬瓜尿病等共病理应进行筛查和适当用药

3

设定骨质髓胆红素浓度的要能

一般肠胃 6u2009mg/dl

皮肤病白玉皮肤病、侵蚀性皮肤病肠胃 5 mg/dl

4

开始不降胆红素用药

根据假定的败血症选择增高胆红素用药和应在用药的副作用

用到别嘌呤醇作为预备队用药

非布司他用药同时假定心心肌癌症的肠胃必均需严肃

确保肠胃对也许在开始增高胆红素用药前夕十分困难发生的皮肤病高烧有公共卫生措施，有公共卫生皮肤病高烧的先发制人

5

监测骨质髓胆红素和滴定胆红素用药以达到要能

每月监测骨质髓胆红素，直到达到要能

十分困难的随访肠胃也许并能坚持用药

确保不降胆红素用药适当

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞膜生若无小分子是 RA 潜在的靶向用药间接地

长期以来细胞膜生若无小分子一直是分子生若无学的前沿，但在过去的十年中都，我们逐渐认识到细胞膜生若无能量学在调控吞噬细胞膜功能性方面的重要性。2018 年的针对性研究成果已经强调细胞膜生若无小分子是类消化不良膝关节炎的潜在用药靶标。

如何通过新陈生若无小分子来调控增生的呢？请注意我们来看类消化不良膝关节炎 (RA) 中都细胞膜生若无小分子调控细胞膜内和吞噬细胞膜的增生过程，如下图右图。己冬瓜还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 膝关节成体细胞膜样滑膜细胞膜的肆虐性。通过丙酸蛋白质 GPR91 释放出来的丙酸功用于肺脏细胞膜的心肌分解，通过低氧功用于系数 1α(HIF1α) 调控心肌肺脏生长系数 (VEGF) 分解。单核白血球膜中都灭活冬瓜原小分子酶还原酶 3β(GSK3β) 避免冬瓜酵解和氧化磷酸化减低，酪氨酸分解减低，真核细胞电位减低，真核细胞系统性膜的转变成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极其重要重大突破：

成体细胞膜样滑膜细胞膜超冬瓜酵解，强调大量己冬瓜还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其肆虐表型；阻断 HK2 是一种属于自己用药方针 1

通过丙酸蛋白质 GPR91 营养的丙酸功用于肺脏细胞膜的心肌分解表型，通过低氧功用于系数 1α抑制心肌肺脏生长系数分泌，避免移至、肆虐和心肌长成减低 2

在类消化不良性膝关节炎和冠状动脉癌症中都，冬瓜原小分子酶还原酶 3β间接地抑制举例来说内质网到真核细胞运输钙，白血球膜的生若无小分子活动减低 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 患病针对性中都病原体组的功用

系统设计地红斑狼疮（SLE）是多器官化脓性癌症的凸显，它是由寄生若无防御间接地的不必要活化和对最基本的生命分成部分的抗病毒识别惹来。在 2018 年，腹腔抗病毒和候选病原体的失调扩张已是 SLE 患病针对性中都最前沿的极其重要重大突破。

极其重要重大突破：

在狼疮易感小鼠和系统设计地红斑狼疮 (SLE) 肠胃亚集合中都，病原体从腹腔转移到骨质髓，也许驱动生长系数系统性蛋白质的强调和自身抗击体的显现出 1

对丝氨酸体 Ro60 的原始生若无体共栖共同点若无进行抗病毒启动，可使易感性状显现出内分泌化脓性和癌症系统性的化脓性 2

与湿润综合征肠胃相似，SLE 肠胃腹腔肠道丰富性受限制；相比之下，这两组肠胃的口腔肠道分成有更大差异 3

请注意是也许惹来 SLE 患病的传染病生若无针对性平面图：在健康人集合中都，腹腔屏障完整，由多种种群分成的腹腔肠道处于动态平衡状态。发生值得注意的系统设计地红斑狼疮 (SLE) 也许与腹腔肠道丰富性受限制和腹腔屏障受损有关，从而避免许多不同的肠道系统性的抗病毒失调。生若无体转移到引流淋巴结和骨质髓可避免芳基白玉脑油蛋白质 (AhR) 系统设计的激活、I 型生长系数 (IFN) 系统性蛋白质的强调减低以及自身抗击体的显现出。早期腹腔定植转变成 B 细胞膜戈，并且并能病原体集合种群的平衡和对涉及化脓性患病成因的进化自身抗击原的生若无体直向共同点若无的敏感性。去除于生若无体直系共同点若无可以引致自身抗击体（例如丝氨酸核蛋白 Ro60）的显现出。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-收复天然 Wnt 衍生若无来最优化用药

Wnt 接收机内皮细胞间接地是目前用于骨质质疏松的小分子生若无小分子抑制剂的要能。2018 年的研究成果说明了了更多关于可抑制控制 Wnt 系统性接收机内皮细胞的文档，包括天然 Wnt 抑制针对性和属于自己小分子生若无小分子接收机通道，可以用来消除意味着用药促使的挑战。

极其重要重大突破：

可抑制 Wnt 衍生若无在骨质中都的不降至，这也许是抗击硬化蛋白抑制剂的小分子生若无小分子功用的的平台期可能，也也许是抗击 Dickkopf 系统性蛋白 1 抑制剂的有限疗效的可能 1-2

Wnt1 接收机通道也许是一种属于自己脂蛋白蛋白质系统性蛋白 5 (LRP5) 实质上的小分子生若无小分子间接地 3

以前普遍认为鞘氨醇-1-磷酸酯是胺系数，现在也许是抗击释放出来用药的靶标 4

针对经典之作 Wnt 接收机内皮细胞的抑制剂促使的挑战有很多：针对脂蛋白蛋白质系统性蛋白 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 接收机转导 (Wnt/LRP5 接收机转导) 的抗击硬化剂用药的初始副作用虽然是小分子生若无小分子的，则会引致天然 Wnt 衍生若无的不降至，并在先前有所不同副作用的用药中都被翻转。随着时间的发生变化，这种不降至抑制了用药的小分子生若无小分子功用，避免「用药的平台」。2018 年确切了包含 Wnt 接收机转导和鞘氨醇-1-磷酸酯接收机间接地在内的小分子（或半小分子）接收机间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 衍生若无不降至的限制尚不吻合。收复 Wnt 衍生若无不降至的其他方法是阻断多种衍生若无或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-针对性 JAK 衍生若无以前的到来

Janus 还原酶（JAK）衍生若无（jakinibs）通过大量细胞膜系数靶向下游接收机内皮细胞，可必要用药化脓性性癌症和消化不良性癌症。现在已经研发出属于自己 JAK 衍生若无，可以针对性抑制性状 JAK 细胞膜间接地，握有更窄细胞膜系数明人，但这些衍生若无与现有抑制剂相比如何？

极其重要重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 针对性衍生若无，在银屑病膝关节炎的用药中都更大，且未难以置信的安全性化解办法 1

非甾体类抗击炎药无效的强直性脊柱炎肠胃采用 Filgotinib 更大 2

2 个 III 期临床试验证明针对性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的必要性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

校对： 高薇