Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展获选回顾

胃痛层面关键因素十分困难年度回顾为我们显现出了在从前的 2018 年中都所取得的关键因素十分困难，在这些短文中都，该层面的主要专家描述了他们拣选的今年 3-5 项关键因素十分困难，说明了了它们的临床制约，以及对当前和未来分析的制约。

该年度回顾在线发表于风湿层面权威刊一物 Nature Reviews Rheumatology（制约突变 IF：15.661）上，小编将带您领略胃痛层面21世纪十分困难的精彩内容。

1-皮肤病的持续性和疗程

2018 年，皮肤病癫痫的疗程取得了重大十分困难，出现了一种更进一步由医生积极支持的增高肝细胞尿素的负责管理步骤，并有证据表明别嘌呤醚也许比非布司他有着非常好的心肾脏安全特质。

关键因素十分困难：

以医生为积极支持的护理可以有所改善皮肤病病患的治果，而且有着成本实效 1

非布司他在皮肤病和哮喘病患中都理应小心谨慎可用 2

IL-1β类似一物康纳肌肉注射可以持续性皮肤病癫痫而不改变肝细胞尿素水平 3

皮肤病的负责管理促请

编号

推荐意见

1

卫生保健部门需提供者卫生保健特别信息，做好病患教育文书工作

卫生保健部门可用胃痛学会肝细胞尿素促请来进行达标疗程，进而提供者有效的皮肤病负责管理

解决病患对病因的看法，并向他们提供者有关皮肤病的特质质、理由、相似之处、后果和疗程拟议的信息

2

指标皮肤病的轻微程度和肝硬化

皮肤病的轻微程度可以通过皮肤病山下的不存在或影像学上的侵蚀来指标

对心血管疾病、淀粉尿病、慢特质肾脏病因、哮喘、心血管疾病等共病理应来进行筛查和适当疗程

3

旧版肝细胞尿素ppm的前提

一般病患 6u2009mg/dl

皮肤病山下皮肤病、侵蚀特质皮肤病病患 5 mg/dl

4

开始降尿素疗程

根据不存在的肝硬化选项增高尿素疗程和在在疗程的浓度

可用别嘌呤醚作为一线疗程

非布司他疗程同时不存在哮喘的病患只能小心谨慎

尽可能病患对也许在开始增高尿素疗程期间频繁牵涉到的皮肤病癫痫有持续性措施，有持续性皮肤病癫痫的行动计划

5

检测肝细胞尿素和校准尿素疗程以达到前提

每月检测肝细胞尿素，直到达到前提

频繁的随访病患也许借以坚信疗程

尽可能降尿素疗程应有

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核代谢一物是 RA 潜在的特异性疗程除此以外

长期以来细胞核代谢一物以前是脊椎动一物学的21世纪，但在从前的十年中都，我们随之预见细胞核脊椎动一物动能学在抑制抗体细胞核功能上都的重要特质。2018 年的选项性分析已经合理化细胞核代谢一物是类风湿类风湿性的潜在疗程各种因素。

如何通过新陈代谢一物来诱导炎症的呢？上面我们来看类风湿类风湿性 (RA) 中都细胞核代谢一物抑制基质和抗体细胞核的炎症步骤，如下图所示。己淀粉趋化突变 2 (Hexokinase 2, HK2) 结缔组织细胞核 RA 关节成胚胎发育核样滑膜细胞核的来袭特质。通过水解酶酶 GPR91 转换成的水解酶抑制结缔组织细胞核的肾脏转化成，通过低氧抑制突变 1α(HIF1α) 抑制肾脏结缔组织生长突变 (VEGF) 转化成。单核细胞内核中都灭活淀粉原酪氨酸趋化突变 3β(GSK3β) 引致催化反应和氧化磷酸化减低，活特质氧转化成减低，磷酸化稳定状态减低，磷酸化特别膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素十分困难：

成胚胎发育核样滑膜细胞核的大催化反应，表示大量己淀粉趋化突变 2 (hexokinase 2, HK2)，结缔组织细胞核其来袭性状；抑制 HK2 是一种更进一步疗程策略性 1

通过水解酶酶 GPR91 摄取的水解酶抑制结缔组织细胞核的肾脏转化成性状，通过低氧抑制突变 1α结缔组织细胞核肾脏结缔组织生长突变分泌，引致迁移、来袭和肾脏生根减低 2

在类风湿特质类风湿性和冠状动脉病因中都，淀粉原酪氨酸趋化突变 3β除此以外结缔组织细胞核依赖于内质网到磷酸化转运磷，细胞内核的代谢一物活动减低 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 患病选项性中都微脊椎动一物组的效用

系统特质红斑皮肤病（SLE）是多器官神经性病因的彰显，它是由宿主防御除此以外的过分活化和对最基本上的生命组成部分的抗体识别激起。在 2018 年，大肠抗体和候选病原体的疾患壮大成为 SLE 患病选项性中都基础特质的关键因素十分困难。

关键因素十分困难：

在皮肤病易感动物模型和系统特质红斑皮肤病 (SLE) 病患亚为数众多中都，病原体从小肠移到到甲状腺，也许驱动干扰素特别基因的表示和自身抗原的引致 1

对多肽 Ro60 的原始脊椎动一物体共栖共同点一物来进行抗体启动，可使易感个体引致生理神经性和病因特别的神经性 2

与炎热病症病患相似，SLE 病患大肠菌类多样特质受限；正因如此，这四支病患的气管菌类组成有很大差异 3

上面是也许激起 SLE 患病的感染性脊椎动一物选项性示意图：在卫生人为数众多中都，大肠屏障存留，由多种一生境组成的大肠菌类处于动态平衡状态。牵涉到轻微的系统特质红斑皮肤病 (SLE) 也许与大肠菌类多样特质受限和大肠屏障受损有关，从而引致许多不同的菌类特别的抗体疾患。脊椎动一物体移到到竖井淋巴结和甲状腺可引致烷基烃酶 (AhR) 系统的触发、I 改型干扰素 (IFN) 特别基因的表示减低以及自身抗原的引致。更早大肠定植形成 B 细胞核库，并且借以微脊椎动一物为数众多一生境的平衡和对涉及神经性患病特异特质的人类自身抗原的脊椎动一物体直向共同点一物的敏感特质。渗入于脊椎动一物体直系共同点一物可以引发自身抗原（例如核淀粉核复合一物 Ro60）的引致。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻下天然 Wnt 类似一物来优化疗程

Wnt 回波抑制除此以外是目前用于骨质疏松症的合成代谢一物麻醉药的前提。2018 年的分析推断出了非常多关于内源特质高度集中 Wnt 特别回波抑制的信息，包括天然 Wnt 抑制选项性和更进一步合成代谢一物回波自营，可以用来克服当前疗程产生的同样。

关键因素十分困难：

内源特质 Wnt 类似一物在骨中都的调升，这也许是抗硬化复合一物麻醉药的合成代谢一物效用的跨平台期理由，也也许是抗 Dickkopf 特别复合一物 1 麻醉药的有限解热的理由 1-2

Wnt1 回波自营也许是一种更进一步低密度脂复合一物酶特别复合一物 5 (LRP5) 独立自主的合成代谢一物除此以外 3

以前认为囊氧醚-1-戊醇是偶联突变，从前也许是抗转换成疗程的各种因素 4

针对经典之作 Wnt 回波抑制的麻醉药产生的同样有很多：针对低密度脂复合一物酶特别复合一物 5 (LRP5) 结缔组织细胞核的 Wnt 回波转导 (Wnt/LRP5 回波转导) 的抗硬化剂疗程的初始浓度虽然是合成代谢一物的，则会引发天然 Wnt 类似一物的调升，并在后续相同浓度的疗程中都被可视。随着短时间的推移，这种调升抑制了疗程的合成代谢一物效用，引致「疗程跨平台」。2018 年确切了相相似之处 Wnt 回波转导和囊氧醚-1-戊醇回波除此以外在内的合成（或半合成）回波除此以外。这些除此以外前提受到天然 Wnt 类似一物调升的受到限制已为不清楚。攻下 Wnt 类似一物调升的其他步骤是抑制多种类似一物或引入无疗程期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选项特质 JAK 类似一物时代的到来

Janus 趋化突变（JAK）类似一物（jakinibs）通过大量细胞核突变特异性中游回波抑制，可有效疗程神经性特质病因和风湿特质病因。从前已经研发出更进一步 JAK 类似一物，可以选项特质抑制个体 JAK 细胞核除此以外，保有非常窄细胞核突变谱，但这些类似一物与现有药一物相较如何？

关键因素十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 选项特质类似一物，在银屑病类风湿性的疗程中都显著，且没有意想不到的安全特质疑问 1

酮类类阿司匹林无效的强直特质脊柱炎病患采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验推论选项特质 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的有效特质 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

校对： 高薇