基于肠促胰素的胰岛素控制：未来 50 年的发展

肠促皮质醇可抑制（Incretin）是一类在食若无摄取若无质冲动下，由消化系统内表皮细胞会人工合成表皮的甲状腺激可抑制，可通过促使β细胞会的皮质醇表皮、抑制α细胞会不合理的皮质醇升糖可抑制表皮、延缓胃排空及抑制食欲等多个都能参予MS摄入量稳态调节。

在以前的十年里面，基于肠促皮质醇可抑制的治疗法药物若无，除此以外皮质醇高摄入量可抑制样小分子 1（GLP-1）特异性胺类和二小分子基小分子酶（DPP-4）抑合理成分，改善了对 2 改进型肝炎的整体管理工作。迄今的治疗法选项除此以外长效 GLP-1 特异性胺类、GLP-1 衍生若无和根基皮质醇以相同分之一复合的混和合理成分以及皮下脑的可长期输注 GLP-1 特异性胺类的微改进型渗透到泵。

仍未来会，制剂或吸入 GLP-1 衍生若无有似乎踏入想象。此外，制剂促 GLP-1 表皮剂如通过 G 抗原萘特异性、核法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 抗原萘胆汁酸抑制特异性（TGR5）迄今仍在科学研究阶段。

GLP-1 与其它消化道甲状腺激可抑制如 YY 小分子、皮质醇高摄入量可抑制、胃泌可抑制、依赖性促皮质醇（GIP）、肠促皮质醇酶小分子、皮质醇泌可抑制，心肌活性肠小分子（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶抑制小分子（PACAP）的结合似乎增加 GLP-1 增大摄入量和增重的不稳定性。基于肠促皮质醇可抑制治疗法在其它信息技术的广泛应用也受到越发多的重视，如 1 改进型肝炎、糖代谢极其、增重增加、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪皮肤病（NASH）、甚至神经冠心病原发性等总体。

因此，在仍未来会几年基于肠促皮质醇可抑制的治疗法似乎却是之外 2 改进型肝炎。这序言是 Diabetologia 周刊「仍未来会 50 年」活动评论系列当中的一篇，以庆祝 Diabetologia 周刊所办五十周年（1965–2015）。

基于肠促皮质醇可抑制治疗法的「前世和今生」

基于肠促皮质醇可抑制治疗法的蓬勃发展是降糖新药物若无根基科学研究非常成功且兼具代表性的例子。在体液科学研究当中挖掘显现出，制剂和麻醉后皮质醇表皮的增加量不尽相同，随后挖掘显现出这一现象的原因是肠促皮质醇可抑制 GIP 和 GLP-1 的功用。科学研究者人工合成和制备了这些小分子甲状腺激可抑制并通过麻醉至 2 改进型肝炎症状，由此挖掘显现出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑合理成分被确认为增加催化作用 GLP-1 的合理都能。

今天，有不尽相同类改进型的 DPP-4 抑合理成分可以使用，尽管其结构和药物代动力学有所负异性，但这些氟化若无的药物效学特性和诊疗大体相似。各种 GLP-1 衍生若无已改用不尽相同的顺延模式（如中介、胆固醇侧链、共价萘大分子以及制备基于微球的缓效合理成分）。

并不一定，GLP-1 衍生若无可以分为短效（主要掌控餐后摄入量）和长效（24 星期具备活性、主要掌控空腹摄入量及减少餐后摄入量波动）两种合理成分。不尽相同 GLP-1 衍生若无和 DPP-4 抑合理成分的特性使得基于肠促皮质醇的治疗法格外为个性化。

基于肠促皮质醇可抑制治疗法的前途：迄今并能看着的

GLP-1 特异性胺类信息技术最近的蓬勃发展主要集当中在长效合理成分（即每周或格外长期施打一次）和格外加便捷的给药物的系统及施打笔器材。迄今，各种一周一次 GLP-1 特异性胺类之前被自行设计或保持稳定诊疗测试阶段。鉴于其治疗法窗狭窄，定义为降糖效果和消化道道副功用之间的有利于，来得原先的氟化若无，仍未来会的长效 GLP-1 特异性胺类大幅度增加治果而副功用减少看来不太似乎。

其它除此以外皮下脑的微改进型渗透到泵，并能近十年 6 个月初或格外长期释放鲍德温那小分子。另外，有些发达国家有 GLP-1 衍生若无和根基皮质醇以相同分之一混和的复合剂。这种混和合理成分与个别氟化若无来得压倒性在于整体上能很好地掌控糖化血红抗原（HbA1c）且较 GLP-1 特异性胺类单药物治疗法羞耻副功用显现出现率格外较低。

与开发长效氟化若无/合理成分的蓬勃发展趋势相对应，全面性探讨其治疗法潜力甚至短效 GLP-1 衍生若无对于掌控餐后摄入量也将踏入旅游者。仍未来会氟化若无的半衰期较短效合理成分格外短仅 1 ~2 h，这些氟化若无似乎作为长效 GLP-1 特异性胺类或衍生若无对根基皮质醇治疗法的缺少。短效 GLP-1 衍生若无的一个好处是羞耻和呕吐的显现出现率极高。迄今，一周一次的制剂 DPP-4 抑合理成分也正试图科学研究当中。

基于肠促皮质醇可抑制治疗法的前途：迄今还仍未看着的

给药物的新都能

麻醉 GLP-1 并能完全使摄入量恢复正常，且 GLP-1 衍生若无兼具较强的降摄入量不稳定性，但皮射仍只能使许多症状摄入量恢复正常。经过DPP-4 抑合理成分治疗法，HbA1c

其它给药物原理除此以外：吸入合理成分，但肺部当中 GLP-1 的发散游离不稳定性似乎允许这种原理；消化道或直肠给药物，以前之前有所探讨，但不太似乎在诊疗实践当中广泛应用；GLP-1 并不能够进入体液循环的系统（如腹腔或麻醉）的给药物都能在仍未来会似乎能够全面性探讨。

增强催化作用 GLP-1 表皮是仍未来会值得探讨的意图。迄今针对消化系统 L 细胞会 G 抗原萘特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图理论上并能掌控摄入量，但掌控摄入量合理的氟化若无可用性负。其它选项除此以外摄取预负荷，主要是抗原质成分。事实上，戒烟移植中风催化作用 GLP-1 浓度增加了约 5 – 10 倍，这抗拒支持冲动催化作用 GLP-1 表皮的核心思想，但是迄今还仍未挖掘显现出理想的冲动 L 细胞会表皮 GLP-1 的原理。

可以想象，在仍未来会 50 年，基因治疗法似乎达致一个广泛的诊疗广泛应用水平。通过基因治疗法技术，皮质醇高摄入量可抑制原通过基因治疗法技术（如利用腺病毒）转到到其它类改进型的细胞会似乎会导致催化作用 GLP-1 表皮增多。

GIP 特异性胺类和骨骼肌剂

由于其并能增强餐后冲动皮质醇表皮的环境因素功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药物若无。然而，不尽相同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型肝炎症状当中促皮质醇表皮功用却是微小，甚至有报导 GIP 并能增加皮质醇高摄入量可抑制水平。在高摄入量动若无模改进型当中，化学修饰的 GIP 衍生若无兼具一定的降摄入量不稳定性，但并没有人在 2 改进型肝炎症状当中来进行测试。

同时，在啮齿类动若无模改进型当中，GIP 骨骼肌剂并能改善皮质醇岛感性阻挡增重增加蓬勃发展，但除此以外地，这类化若无也尚仍未在肝炎或增重增加症状当中来进行测试。鉴于 GIP 在促使皮质醇表皮和脂肪沉积总体存在部分相反的不稳定性，我们只能信服 GIP 特异性胺类或骨骼肌剂能发挥治疗法功用。

双/酶

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类甲状腺激可抑制也有降糖功用。在动若无模改进型当中，抑制皮质醇高摄入量可抑制特异性并能改善增重增加和皮质醇顽抗。虽然 GIP 和皮质醇高摄入量可抑制在 2 改进型肝炎和增重增加症状当中的诊疗治疗法当中看来并没有人展现出显现出足够的证明，但在不久的将来这些甲状腺激可抑制与 GLP-1 联用似乎踏入一种新的治疗法意图。通过产生混和小分子，各种特异性可以酶抑制或阻断。如胃泌酸调节可抑制不仅能抑制 GLP-1 也能抑制皮质醇高摄入量可抑制特异性。混和小分子的人工合成使药物若无对不尽相同特异性的亲和力最优化。

三重胺类可功应用于 GLP-1、GIP 和皮质醇高摄入量可抑制特异性。理论上来说，联合小分子的功用应该不错，然而，由于变异甲状腺激可抑制功用的复杂性以及每种小分子副功用的叠加，修正混和小分子结构使增重和摄入量掌控达致最佳效果仍兼具一定的考验。另外的一个考验是诊疗前科学研究向诊疗科学研究的过渡，由于存在若无种的负异性，在体液当中能够修正与不尽相同特异性亲和力之间的有利于以达致最佳效果。

来自消化系统的其它药物若无治疗法靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的兼具肠促皮质醇可抑制功用的甲状腺激可抑制，其它消化系统比如说的若无质也参予了糖和电磁场稳态调节，从而踏入仍未来会的治疗法靶点。如源自 L 细胞会的甲状腺激可抑制小分子 YY（PYY）兼具较强的抑制食欲的不稳定性，似乎为治疗法增重增加和 2 改进型肝炎提供另外的都能。相反，由胃ε细胞会表皮的激可抑制，并能促使饥饿。

因此，骨骼肌激可抑制的功用似乎踏入增大增重的合理意图。其他消化道甲状腺激可抑制，如胃泌可抑制、皮质醇泌可抑制、胆囊拉长可抑制、心肌活性肠小分子以及垂体腺苷酸环化酶抑制小分子在环境因素浓度下可以冲动皮质醇表皮。因此，理论上这些甲状腺激可抑制可以应用于 2 改进型肝炎的治疗法。

最近有科学研究指显现出，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增加和摄入量改善有关，似乎是通过介导消化系统内表皮 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些特异性也似乎踏入通过增加 GLP-1 的表皮达致治疗法目的的潜在靶点。再一，越发多的证明指显现出消化系统菌类的忽略并能制约皮质醇岛感性和代谢。因此，调节消化系统细菌的组成也似乎踏入仍未来会 2 改进型肝炎的治疗法意图。

从戒烟移植手术治疗法经验当中挖掘显现出的药物若无治疗法意图

有大量 2 改进型肝炎症状通过外科移植手术使肝炎加剧，因此，有医生提显现出外科移植手术可以作为 2 改进型肝炎症状甚至一些冲动增重增加症状的有利的治疗法意图。但显然介入治疗法围移植手术期的死亡率高风险、释放出来不良及其它心肌梗死，我们却是认为在仍未来会 50 年戒烟移植手术将在此之后蓬勃发展踏入一种广泛广泛应用治疗法大原理。然而，迄今的戒烟移植手术并能个人兴趣以前的科学研究，即复制术后血液的的甲状腺激可抑制忽略情况的药物若无治疗法意图。

到迄今为止，科学研究重点在于肠促皮质醇可抑制 GIP 和 GLP-1。探讨戒烟移植中风肝炎加剧的系统似乎有助于确定其它潜在的保守治疗法意图的各种因可抑制。这些系统除此以外消化道甲状腺激可抑制表皮的忽略、消化道道释放出来和胆汁酸表皮以及消化系统菌类的忽略。此外，消化系统表皮的细胞会因子，如成纤维细胞会生长因子 19 和 21，似乎介导戒烟移植中风摄入量的改善。使用药物理学原理看着移植手术导致其它因子的忽略似乎会全面性帮助改善摄入量和增重。

基于肠促皮质醇可抑制治疗法的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 特异性胺类）的长期可用性，牵涉到皮质醇腺炎、皮质醇腺癌、甲状腺癌、败血症、胆囊炎和肾脏衰竭（saxagliptin 的一项实验当中）的潜在高风险就有报道。然而，在这总体数据资料再一仍显示显现出极好的高风险收益比。

基于肠促皮质醇可抑制治疗法的仍未来会制剂

迄今，基于肠促皮质醇可抑制的治疗法主要之外 2 改进型肝炎，但各种科学研究之前显示显现出这些药物若无在其它制剂总体有格外为广阔的前途。基于肠促皮质醇可抑制治疗法仍未来会的一个确切制剂为糖耐量受到制约（IGT）或空腹摄入量受到制约（IFG）。就有报道对于增重增加和糖代谢受到制约的老年人，GLP-1 特异性胺类并能预防肝炎的牵涉到，治疗法短时间至少长期 1 或 2 年。

同时，也有除此以外测试提示 DPP-4 抑合理成分对糖代谢紊乱的变异有潜在的有益。但 IFG 或 IGT 并没有人公认为真正的性疾病，因而也没有人常规的药物若无治疗法指征，这也是这类老年人药物若无治疗法的主要阻碍。鉴于肝炎和 IFG/IGT 的定义有所理性，这种较绝对的分类学原理在仍未来会能够反思。

性成熟肝炎病史的女童、多囊卵巢综合征女童、其它 2 改进型肝炎的高危老年人以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也似乎从肠促皮质醇可抑制治疗法当中得利。

迄今，增重增加的牵涉到和流行之前达致了传染病的程度。GLP-1 特异性胺类最近在部分发达国家被批准应用于治疗法增重增加，以前也有格外多这总体的广泛应用。GLP-1 特异性胺类原先的剂量和剂改进型能否增大增重将证明其为增重增加的终身治疗法原理。这种治疗法的潜在有益（长期增重增大、阻挡肝炎和肝炎心肌梗死除此以外高血压事件）需在大改进型诊疗测试当中全面性验证。但性疾病早期的老年人展现出显现出的有益似乎却是在晚期组织重击之前蓬勃发展到不可逆转时显现出现。

最近的一些科学研究指显现出，可以作为 1 改进型肝炎症状皮质醇治疗法的辅助治疗法改善症状摄入量掌控。这种联合治疗法在仍未来会 50 年到底并能在此之后使用还将取决于在其它总体到底正因如此，如免疫治疗法或闭环皮质醇给药物的系统。

基于肠促皮质醇可抑制治疗法的各种高血压故事情节的科学研究迄今正试图来进行。如果这些科学研究结果显示有高血压总体的得利，即使摄入量没有人微小负异性，基于肠促皮质醇可抑制的药物若无似乎在冠心病治疗法当中广泛应用广泛。然而，到迄今为止原计划的高血压故事情节测试仍未显示显现出 DPP-4 抑合理成分有微小的肾脏保护功用，部分原因似乎是科学研究设计、病人选项和测试长期短时间的局限性。长期治疗法或 GLP-1 衍生若无到底也展现出如此现在还尚不完全一致。

再一，神经冠心病原发性仍未来会似乎踏入基于肠促皮质醇可抑制治疗法的一个制剂。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经冠心病性疾病的动若无模改进型当中组织学和机能受益改善。最近，也有报道帕金森病症状的心灵和运动障碍也有所改善，从而提示基于肠促皮质醇可抑制疗法在这一信息技术的治疗法潜力。

如何全面性增加肠促皮质醇可抑制信息技术今后的科学研究？

自 GLP-1 首次确认为皮质醇促泌剂已以前 30 年。许多环境因素学的认识和治疗法原理来自于一些根基科学研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生若无学不稳定性当中许多新问题将在仍未来会受益解答。仍未来会 50 年，我们希望看着格外多基于 GLP-1 及相关小分子特性的治疗法原理，随着制剂的之内扩大而不再仅限于降糖治疗法，根据症状的能够选项最佳的治疗法原理。以前之前显现出现了许多无与伦比的结果，仍未来会一些意料之外的挖掘显现出似乎格外加促使该信息技术的全面性蓬勃发展。

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总编： 杨茜